奧美拉唑腸溶微丸的制備
概述
奧美拉唑腸溶膠囊微丸是治療胃潰瘍及與胃酸有關的消化系統紊亂性疾病的良好劑型。在酸性水溶液中極不穩定，導致快速分解，屬于腸道吸收的藥物。
微堿性，其與部分輔料不能混合制劑，因此藥物穩定性、溶出度是制備奧美拉唑的關鍵。
本公司根據奧美拉唑特性摸索出相應的輔料選擇、膜材配制的經驗，已完成奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等產品的制劑。
一、輔料的選擇
奧美拉唑迂酸極不穩定，輔料的選擇極為關鍵。
1、制丸輔料：水溶液、酸性條件及光照均會導致奧美拉唑分解，常用輔料如MCC、乳糖、CMC-Na等均會導致制丸過程中變色。
穩定的輔料有：甘露醇、HPMC。
2、包衣輔材
常用的腸溶包衣材料丙稀酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸是酸性高分子化合物，不能直接對奧美拉唑微丸進行包衣，HPMC對奧美拉唑具有穩定的性能，因此選擇HPMC作為腸溶包衣前的隔離層包材。
二、制丸工藝
奧美拉唑膠囊按丸芯含藥與否分為兩大類，一種是選用空白丸噴涂含藥層，另一種為含藥丸包衣。分述如下：
1、空白丸芯
空白丸芯可直接選購市場商品，亦可自制。
制丸方法及設備—微丸系統
微丸系統是 常州市智陽機械設備有限公司 http://www.zy-granulator.com 主推的制劑新工藝。
制丸工藝如下：
粘結劑與吸附性輔料混合，制備濕材；
濕材經擠壓造粒機制備成條狀顆粒；
濕條狀顆粒經離心拋園機滾圓成丸；
濕丸在流化床內完成水份的干燥。
常州市智陽機械設備有限公司 http://www.zy-granulator.com 在長期制丸工藝探索中，摸索出*的空白丸芯配方，微丸真球度高，成本低。
2、含藥微丸的制備
制丸方法及設備
（1）微丸系統
（見二、1）
（2）離心包衣造粒
離心包衣造粒是將藥粉與輔料一起投入床內，噴入粘結劑，一步法完成混合——起母——放大——成丸——干燥的過程。
特點：
* 對阻滯劑輔料沒有特殊要求。
* 放大過程是由噴霧和藥粉與輔料混合粉通過噴撒機構完成，計量準確。
* 連續噴霧及撒粉，放大時間短，生產效率高。
* 物料在旋轉床內的壓密作用，因此能完成低密度物料制丸。
* 可完成多層緩釋微丸制備。
* 通過狹縫的熱介質少，一般不用于干燥作業。
* 流動性差及較粘的物料不宜選用。
* 微丸效果受噴漿速度、轉盤轉速、供粉速度、鼓風量等因素影響，操作復雜。
三、包衣膜材的配制
1、隔離衣
HPMC
典型處方：
HPMC: 6.5%
PEG400: 0.7%
滑石粉：4.3%
乙醇：50%
水： 38.5%
2、腸溶衣
* 丙稀酸樹脂
Ⅱ、Ⅲ號丙稀酸樹脂均為耐胃酸腸溶包材。
丙稀酸Ⅱ號樹脂（L100）：非水溶性腸溶材料，在PH>6的介質中溶解。
優點：成膜性良好，耐胃酸，在PH>7的微堿性緩沖液中較Ⅲ號樹脂慢。
缺點：不溶于水，需用乙醇等有機溶劑介質，衣材成本高。
典型處方：
Ⅱ號: 100g
tween 80: 16ml
乙醇：1550ml
PEG： 16ml
滑石粉：6g
丙稀酸Ⅲ號樹脂（S）：非水溶性腸溶材料，其溶解于PH>7的弱堿性介質。
優點：成膜性、光澤較Ⅱ號樹脂好。
缺點：粘度較大，溶解度（PH>7）較Ⅱ號快，由于這一特點較少單獨使用，而常與Ⅱ號混用達到互補目的。
典型處方：
Ⅱ、Ⅲ號: 3.25%+3.25%
tween 80: 1.55
乙醇：90%
PEG： 1%
蓖麻油：1%
* 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸脂（HPMCP）
該材料不溶于PH<5.5的酸性溶液，是良好的腸溶材料，其成膜性、衣膜塑性均較良好，并對溫度穩定。
典型處方：
HPMCP： 50g
PEG6000： 10g
滑石粉： 30g
水： 180
乙醇： 730g
3、包衣設備
A、LDP流化床制粒包衣機
（1）產品簡介：
LDP流化床包衣機是將流態化包衣技術與噴霧技術有機結合為一體的新型微粒包衣設備，廣泛應用于膜緩控釋、骨架緩控釋膠囊、丸劑包衣、顆粒、粉體包衣。
（2）原理
在分布板中央設置霧化器的底噴流化床即Wurster系統，1959年威斯康星州大學Dale Wurster博士創立，其基理為噴動流態化與噴霧相結合，形成噴泉狀態，使工業化包衣變得現實，其工藝的廣泛運用至今尚無其它形式所能相比。
帶擴展室的物料床中心設置圓形導向筒，分布板在導向筒區域內具有較大的開孔率，以滿足大部分風量通過，形成類噴泉式的流態化，粉粒從導向筒內由氣流加速上升，離開導向筒進入擴展室，風速急巨下降，物料下落進入床體與導向筒之間的環隙區域，如此的循環過程，物料具有高度的分散性，因而底噴包衣工藝具有人們所期望的工藝重復性。
（3）特點
* 物料高度分散——物料在導向筒內處于氣流輸送狀態，分散性好，伴隨衣膜的噴涂，不致于產生粘連。
* 底噴——霧粒與物料同向運行，其到達物料的距離很短，濕份不致于快速蒸發掉，與物料產生良好的附著，并具有*的鋪展性，使得衣膜牢固、連續。
* 規則流流態化——“噴泉”式流態化中物料具有重現性良好的運行軌跡，這一點是嚴格包衣操作所*的，物料與霧粒接觸機會均等，包衣均勻。
* 噴泉流流態化——物料本身形成自轉，其表面任一角度與霧粒接觸機會均等，因而，對于緩釋、控釋而言，底噴工藝形成的衣膜連續均勻。
* 衣膜性能——底噴流化床的“噴泉”規則流使得“*”包衣變得可行，并具耗用衣材較少，衣膜均勻。
* 設備部件要點——導向筒高度可調，隨著物料粒徑變大，其高度會有所改變；流化分布板是隨物料性質變化的，其開孔率及其分布采取更換方式調節；導向筒高度設計：根據死床高度設計合適高度，太高，碰撞加劇，會產生衣層脫落，太低，影響物料由流化區飛向包衣區遷移，會產生包衣不均。
* 工業化放大——底噴床可完成400g至500kg的包衣操作，大生產時，床內設置至7個噴頭，同時要求具備七個一致的噴泉流，我公司已在LDP-120流化制粒包衣機型噴頭裝至5個。
* 應用——≥50μm的粉末包衣、粒、丸（≤6mm）掩味、著色、熱熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸腸溶衣、緩釋包衣、控釋包衣、懸浮液、溶液涂層放大等。
B、LBF旋流流化床制粒包衣機
（1）產品介紹
旋流流化床是德國Huttlin公司對流態化技術所作的一次革命性改進，利用渦輪驅動流化空氣分布器，空氣流以切向輻射進入，促使物料作旋轉式翻騰運轉。
（2）特點
a、輻射式進風驅動盤
* 熱空氣以輻射切向進入，物料作三維運動，與頂噴流化床比較達到快速混合并不產生分層。
* 物料在床內行成旋轉翻騰，比頂噴更為規則，因而利于實現粉、粒、丸均勻包衣。
* 物料在床內運行同時，產生自轉，其表面成膜厚度均勻，因而可應用于緩控釋包衣。
b、霧化器
* 三流體霧化器：內層氣用以霧化，外層氣則在出口處將霧化區與物料隔離，確保無粘連
* 霧化器埋入物料層底噴操作，霧粒到達物料表面距離極短，包衣時，霧粒不致形成噴霧干燥，確保*利用，生產成本低。
* 多噴槍作業并不產生交叉影響，生產效率提高。
c、CIP在位清洗
* 360度旋轉快裝清洗頭，可實現主機內快速清洗作業。
* 不銹鋼燒結過濾器，清洗時不需拆卸。
d、進出料
* 利用引風機，采取負壓氣流輸送上料，避免粉塵飛揚。
* 利用物料旋轉所產生的離心狀態，從旁側快速卸料。
e、除塵裝置
* 排風攜帶的粉塵被布袋有效攔截，除塵是利用鼓風完成。
* 除塵利用鼓入熱風，避免過濾器潮濕堵塞。
* 強熱風量反吹除塵，清灰干凈。
四、結論和建議
1、甘露醇、HPMC、滑石粉對奧美拉唑穩定。
2、HPMC溶液作為隔離層包衣，確保腸溶包衣時奧美拉唑不被分解。
3、微丸系統制丸、流化床包衣方法制得的奧美拉唑腸溶膠囊劑耐胃酸性能良好，人工腸液中釋放迅速*。
球形拋丸機常州市智陽機械設備有限公司 
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